New York, 1985. Den konservative Ronald Reagan er president i USA. Aksjekursene stiger i takt med lyden av Frank Sinatra og Wham!. Fremdeles er Sovjetunionen den store fienden, men noe stort og omgripende er i gjære. Årtusenskiftet nærmer seg.
Samtidig sprer det seg et virus blant de homoseksuelle, et dødelig virus som ingen har sett før. Ansikt til ansikt med sykdommen settes newyorkere på prøve: Prior er smittet, og kjæresten Louis makter ikke å stå ved hans side. I stedet møter han mormoneren Joe, som selv sliter i sitt ekteskap med den angstsyke Harper. Den republikanske advokaten Roy Cohn, tidligere høyre hånd til senator Joseph McCarthy, ser på seg selv som uovervinnelig. Han sitter midt i det politiske edderkoppnettet, men ender selv opp med å bli fanget mellom liv og død.
Alle disse menneskenes veier krysser hverandre, der de kjemper sine kamper rundt sykdom, seksualitet, religion og politikk. Plutselig stiger det også en engel ned i smeltedigelen. Budskapet hun bringer med seg er urovekkende.